Про-гастрин-секретирующий белок (ProGRP) - биомаркер мелкоклеточного рака легких

Рак легких является наиболее распространенной злокачественной опухолью у человека в мире. Прогноз и подход к лечению рака легкого зависят, прежде всего, от степени распространения опухоли в момент выявления и её гистологической классификации. В зависимости от клинической картины, а также от чувствительности к химио- и радиотерапии, рак легкого подразделяют на два больших гистологических подтипа: немелкоклеточный и мелко-клеточный. К немелкоклеточному типу относятся до 75% случаев рака легкого, прежде всего это аденокарцинома, плоскоклеточный рак и крупноклеточный рак легкого, все они подвергаются одинаковому лечению, в первую очередь хирургическому. К мелкоклеточному типу относятся до 25% случаев рака легких и, в связи с его частыми нейроэндокринными проявлениями, а также зачастую большей степенью распространения и наличием метастазов, его в основном подвергают химио- и радиотерапевтическому лечению. Таким образом, гистологическая классификация рака легкого является основой для любого метода лечения.

Среди всех известных на настоящий момент онкологических биомаркеров, ProGRP имеет наибольшую чувствительность и самую высокую специфичность по отношению к мелкоклеточному раку легких (превосходит CEA, CYFRA 21-1, NSE в опухолевой и органной специфичности). Большая избирательность ProGRP основана на том факте, что данный белок выделяется лишь в очень небольших количествах у людей, страдающих от разнообразных не злокачественных заболеваний, а также от других типов злокачественных опухолей (за исключением медуллярного рака щитовидной железы). Кроме того, секреция ProGRP не зависит от стадии развития мелкоклеточного рака легкого, что придает особую диагностическую ценность данному маркеру при выявлении опухоли на ранних стадиях.

Повышенное выделение нейрон-специфической енолазы (NSE) также часто встречается при мелкоклеточном раке легких, однако его величина зависит от стадии развития опухоли, а кроме того наблюдается и при других видах рака, в частности при любом раке с метастазами в печень, вне зависимости от его гистологии. Таким образом, NSE уступает ProGRP в плане органной специфичности. С другой стороны, из-за их разной патофизиологической природы, совместное использование NSE и ProGRP в качестве прогностических маркеров мелкоклеточного рака дает явный дополнительный эффект в 10-20% и играет вспомогательную роль в диагностике и оценке стадии развития болезни.

Соответствующие пороговые значения ProGRP, со специфичностью 95%, следующие:

• здоровые люди - 35 пг/мл;
• больные незлокачественными заболеваниями легких - 45 пг/мл;
• больные незлокачественными гинекологическими заболеваниями - 35 пг/мл;
• больные незлокачественными заболеваниями желудочнокишечного тракта - 95 пг/мл;
• больные незлокачественными урологическими заболеваниями - 103 пг/мл;
• больные незлокачественными заболеваниями молочной железы - 38 пг/мл.

В общем и целом, при нормальном функционировании почек, опухолевая специфичность ProGRP на уровне порядка 150 пг/мл равна 100%. Наибольшая секреция ProGRP наблюдается при мелкоклеточном раке легких. При этом у более 20% пациентов наблюдаются уровни ProGRP, более чем в 10 раз превышающие значения нормального диапазона для незлокачественных заболеваний легких. Чувствительность диагностики мелкоклеточного рака легких по ProGRP составляет до 86%.

Выделение ProGRP в количествах >200 пг/мл является надежным индикатором наличия первичного рака легких и вероятность того, что он окажется мелкоклеточным раком составляет >99%. Выделение ProGRP в количествах >100 пг/мл в случае первичного рака легких является явным признаком, по крайней мере, смешанной гистологии опухоли с присутствием мелкоклеточной компоненты, вне зависимости от ее гистопатологической классификации. Метастазы в легкие прочих видов рака приводят не более чем к небольшому выделению ProGRP < 100 пг/мл.

В случае, когда уровень ProGRP высок, существует несколько исключений, которые нужно принимать во внимание при постановке дифференцированного диагноза:

• а) Пиковые значения (до 350 пг/мл) могут наблюдаться при нарушениях работы почек. Это следует иметь в виду в особенности, когда измерение ProGRP используется для дифференциальной диагностики рака легких у пациентов с почечной недостаточностью.
• б) Высокие уровни ProGRP могут наблюдаться у больных медуллярным раком щитовидной железы, при этом выделение PrоGRP сопровождается секрецией СЕА или кальцитонина.
• в) К росту ProGRP могут приводить метастазирование и андрогенная независимость клеток рака предстательной железы. Более того, повышенный уровень ProGRP при метастазировавшем раке простаты является независимым индикатором пониженной восприимчивости к гормонотерапии.

Применение ProGRP при мониторинге болезни и контроле за лечением

ProGRP продемонстрировал наибольшую чувствительность (74%) при выявлении рецидива болезни (NSE: 32%, CEA: 56%). Был отмечен существенный дополнительный эффект от использования комбинации ProGRP и NSE. Средний период заблаговременного выявления при ранней диагностике развития болезни в случае ProGRP равнялся 35 суткам, в то время как в случае NSE его не наблюдалось вообще.

Краткая сводка наиболее существенной информации клинического применения ProGRP:

Дифференциальная диагностика между немелкоклеточным раком легкого NSCLC и мелкоклеточным раком SCLC, помощь в подтверждении гистологического диагноза или пересмотр ее результатов, а также постановка диагноза на неоперабельных стадиях . ProGRP - особенный и очень редкий онкологический маркер с большим диагностическим потенциалом. Секреция ProGRP не зависит от стадии опухоли и выявляется с равной чувствительностью, как на ранних, так и на поздних стадиях болезни, что представляет собой несомненное диагностическое преимущество для проведения скрининг-тестов групп пациентов высокого риска, таких как курильщики. Однако, при этом не следует пользоваться пороговыми уровнями, характерными для здоровых людей, а использовать пороговое значение по крайней мере 200 пг/мл, чтобы избежать получения ложно-позитивных результатов в ситуации с предположительно здоровыми пациентами с отсутствием симптомов. Кроме того, данный тест может проводиться только у пациентов с нормально функционирующими почками.